5月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）

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NEJM：限时限热量饮食与单纯限制热量饮食的减重效果

在对肥胖患者的生活方式干预中，限制热量摄入是减重和改善代谢的关键策略。然而，多项研究显示限制热量摄入的效果并不理想，并且部分患者会因难以坚持长期节食而出现体重反弹。近年来，限时饮食作为一种更简便易行的节食方式，越来越受到人们的欢迎。不过，仍缺乏证实限时饮食有效性和安全性的临床研究。 本月The New England Journal of Medicine发布了一项随机对照试验，旨在探讨限热量饮食联合限时饮食的减重效果是否优于单纯限制热量饮食。

研究者将139名肥胖患者随机分配至单纯限制热量组（DCR组）或限制热量联合限时饮食组（TRE组）：限制热量饮食为男性每日摄入1500~1800kal，女性每日摄入1200~1500kal；限时饮食为将进食时间限制于早8时至下午4时。研究的主要结局为两组对象较基线的体重变化，次要结局包括腰围、BMI、体脂和代谢风险因素的变化。 最终对118名对象完成了12个月的随访，TRE组和DCR组较基线的平均体重分别减轻8.0kg和6.3kg，两组间无显著差异（净差异-1.8 kg，P=0.11）（图1）。

图1.单纯限制热量组（DCR组）或限制热量联合限时饮食组（TRE组）自基线开始的体重变化

 TRE组和DCR组腰围分别较基线降低8.8 cm和7.0 cm，体脂分别降低4.3%和3.0%，内脏脂肪面积分别减少26 cm²和21.1 cm²，皮下脂肪面积分别减少53.2 cm²和37.0 cm²，两组间变化无显著差异。并且，两组不良事件发生率无显著差异。 该研究表明，与单纯限制热量饮食相比，限制热量饮食联合限时饮食减重和改善代谢指标的效果并未显著增加。因此，控制进食总热量仍是肥胖患者饮食管理的关键。基于两组患者均减少了总热量摄入，该研究未能证明单纯限时饮食是否具有减肥效果，这一饮食模式的远期影响仍有待进一步评估。全文资源：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114833?query=recirc_curatedRelated_article.

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Lancet内分泌子刊：动态血糖监测显示每周一次tirzepatide的降糖效果优于每日一次德谷胰岛素—SURPASS-3CGMtirzepatide是一种新型促胰岛素多肽受体和胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂，SURPASS系列试验表明每周皮下注射一次tirzepatide可显著降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖和体重。SURPASS-3是一项为期52周的3期RCT研究，旨在评估tirzepatide与滴定德谷胰岛素在T2DM成人患者中的有效性和安全性。
本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了SURPASS-3试验的子研究—SURPASS-3 CGM，旨在通过动态血糖监测（CGM）对比tirzepatide和德谷胰岛素的血糖控制效果¹。

研究纳入对象为接受二甲双胍或二甲双胍联合SGLT2抑制剂至少3个月的成人T2DM患者，随机接受每周一次5mg、10mg或15mg的tirzepatide皮下注射或每日一次德谷胰岛素皮下注射（100 U/mL）。通过动态血糖监测仪收集自基线开始7天、24周和52周的血糖数据。主要结局为52周时10mg和15mg tirzepatide组和德谷胰岛素组CGM值处于目标范围内（71-140 mg/dL）患者的比例，次要结局为tirzepatide组和德谷胰岛素组24周和52周时患者达标的比例和持续时间。 最终对243名对象进行动态血糖监测（5mg tirzepatide组，n=64；10mg tirzepatide组，n=51；15mg tirzepatide组，n=73；德谷胰岛素组，n=55）。与德谷胰岛素组相比，tirzepatide组（包括10 mg和15 mg组）对象患者血糖水平处于目标范围内的时间更长（估计治疗差异为25%，p<0.0001）。第52周时tirzepatide组患者血糖在目标范围时间的比例高于德谷胰岛素组（5mg、10mg和15mg tirzepatide组分别较德谷胰岛素组高12%、24%和25%，差异均具统计学意义）。24周时，10mg和15mg tirzepatide组者血糖在目标范围的时间较德谷胰岛素组患者长（10mg和15mg tirzepatide组分别较德谷胰岛素组高19%和21%），但5mg tirzepatide组与对照组无显著差异。

图1.52周时各剂量tirzepatide组与德谷胰岛素组血糖处于严格范围内（TITR，71-140 mg/dL）和血糖处于正常范围内（TIR，71-180 mg/dL）的时间和患者比例

 该研究表明对于服用二甲双胍的T2DM患者，无论是否正在联合使用SGLT2抑制剂，每周一次tirzepatide对于血糖的控制在稳定性和持久性方面均优于每日一次德谷胰岛素注射。SURPASS-3的另一项子研究（SURPASS-3 MRI）表明²，tirzepatide降低T2DM患者肝脏脂肪、内脏脂肪和腹部脂肪的作用优于德谷胰岛素。同期发布的另一项1期RCT研究显示³，tirzepatide可显著改善T2DM成人患者的胰岛β-细胞功能、胰岛素敏感性和胰高血糖素分泌。以上研究表明tirzepatide可改善糖尿病发病的多重病理和生理因素，为该药物的有效性和安全性提供了重要依据。全文资源：

1. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00077-8/fulltext.

2. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00070-5/fulltext. 

3. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00085-7/fulltext.

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Lancet内分泌子刊：1型糖尿病老年患者BMD降低的风险因素

1型糖尿病（T1DM）是指因自身免疫原因导致的胰岛功能衰竭，随着病程的延长，患者可能逐渐出现多器官并发症。近年来老年T1DM患病率逐渐增高，该疾病导致的骨量减少和骨质量下降也愈加受到重视。不过，尚不清楚T1DM中哪些病理因素是损害骨骼健康的关键途径。

本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项横断面研究，旨在探讨糖尿病相关风险因素与髋部骨密度（BMD）的关联。

该研究以EDIC/DCCT队列的T1DM患者为入组对象，研究的主要结局为髋部BMD。每年检测一次髋部、脊椎和桡骨BMD以及骨小梁评分（TBS）。每年测定HbA_1c、评估肾脏疾病和外周神经病变，每4年评估一次视网膜病变，研究期间评估一次皮肤固有荧光（评估糖基化终末产物积聚量）和心脏自主神经病变。

最终纳入的1058名T1DM患者中，分别有47.8%和52.2%的女性和男性，平均年龄为59.2岁。较高的HbA_1c水平、皮肤内在荧光值升高和肾脏疾病（不包括视网膜病变或神经病变）与髋关节BMD降低有关。HbA_1c水平每增加1%，髋部总BMD降低10.7 mg/cm²；皮肤内在荧光值每增加5个单位， 髋部BMD降低20.5 mg/cm²；存在肾脏疾病者，髋部BMD降低51.7 mg/cm²（图1）。对于股骨颈和桡骨末端BMD的分析与与上述结论一致，但未发现糖代谢相关指标与腰椎BMD或TBS有关。

图1. 糖尿病相关危险因素与BMD或TBS管理的多因素关联分析

该研究表明，血糖控制不佳、糖基化终末产物的积累与老年T1DM患者的BMD降低有关。因此，改善血糖管理并预防肾脏并发症的发生，可能有利于延缓T1DM中各种病理因素导致的骨损害，进而预防骨质疏松和骨折的发生。

全文资源：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00103-6/fulltext.

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Lancet内分泌子刊：肾上腺意外瘤患者中自主皮质醇分泌水平与死亡率有关肾上腺意外瘤是指通过影像学检查发现的无临床表现的肾上腺病变，多在因其他疾病进行检查时发现。成人肾上腺意外瘤的患病率约为3%，其中30%~50%的患者可能表现为无相应临床表现的皮质醇水平增高。然而，尚不清楚肾上腺意外瘤患者中血皮质醇水平与未来心血管事件和死亡风险有无关联。
本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项回顾性队列研究，旨在评估存在皮质醇自主分泌的肾上腺意外瘤患者中，发生全因死亡、并发症和心血管事件的风险。

该研究纳入了18岁以上，1996~2015年间被诊断为偶发肾上腺意外瘤的患者。通过过夜小剂量（1 mg）地塞米松抑制试验后早8-9时的血清皮质醇结果对患者进行分层：<50 nmol/L的被定义为非功能性腺瘤，50~138 nmol/L被定义为可能存在自主皮质醇分泌，138 nmol/L以上被定义为自主皮质醇分泌。主要结局为全因死亡率，次要结局为心脏代谢合并症、心血管事件和原因特异性死亡率。 最终纳入的4374名患者中，3656（57.1%）例为非功能性腺瘤，1320（36.1%）例可能存在自主皮质醇分泌，247（6.8%）例为自主皮质醇分泌，平均随访时间为7年。在随访期间，共352（9.6%）名患者死亡。与非功能性腺瘤者相比，可能存在自主皮质醇分泌（HR=1.52）和自主皮质醇分泌（HR=1.77）组患者死亡风险显著增高（图1）。在65岁以下女性患者中，自主性皮质醇分泌与全因死亡风险增高有关（HR=4.39），但在男性患者中未发现这一关联。在次要结局方面，非功能性腺瘤患者较其他两组更少见心脏代谢合并症（包括高血压、血脂异常和糖尿病）。

图1.非功能性腺瘤、可能存在自主性皮质醇分泌和自主皮质醇分泌组研究对象的总体生存率

 该研究表明，自主性皮质醇分泌可能与全因死亡风险增高相关，尤其在65岁以上的肾上腺意外瘤女性患者中。并且，心脏代谢并发症的风险随皮质醇自主分泌的增加而增加。不过，仍需临床试验进一步证实对这些患者进行治疗干预能否降低皮质醇自主分泌的不良影响。

全文资源：

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00100-0/fulltext.

5

JAMA子刊：HDL-C过高或与冠心病患者全因死亡风险增加有关

尽管高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）一直被认为与心血管疾病风险降低有关，但升高HDL-C以预防心血管事件的临床试验并未得到阳性结果。并且，近期的几项流行病学研究报道，HDL-C水平过高也可能增加死亡率。然而，尚不清楚在冠心病（CAD）患者中，高HDL-C水平如何影响死亡风险。

本月JAMA Cardiology发布了一项前瞻性、多中心队列研究，旨在评估CAD患者中HDL-C过高（>80 mg/dL）与死亡率的关联。

该研究基于UKB和EmCAB队列，排除未确诊CAD的对象，暴露因素为高HDL-C水平（>80 mg/dL）。主要结局为全因死亡，次要结局为心血管死亡。

最终纳入UKB中的14 478名对象和EmCAB中的5467名研究对象，分别随访8.9年和6.7年。HDL-C水平与死亡率成U形关联，即与HDL-C水平正常的群体相比，HDL-C水平较低（≤30 mg/dL）或HDL-C过高（>80 mg/dL）组对象的不良结局风险增高。与HDL-C水平40-60 mg/dL的群体相比，HDL-C水平>80 mg/dL与全因死亡（HR=1.96）和心血管死亡（HR=1.71）风险增高有关。对EmCAB队列的分析与上述结论一致，并且在调整HDL-C基因风险评分后这些关联持续存在。敏感性分析显示，UKB数据库HDL-C>80 mg/dL组内，男性患者的全因死亡率高于女性（HR=2.63 vs HR=1.39）（图2）。

图1. UKB队列和EmCAB队列中HDL-C水平与全因死亡和心血管死亡风险的关联

图2. 不同亚组间高HDL-C水平与全因死亡和心血管死亡的关联

该研究表明，尽管肥胖、糖尿病和心肌梗死病史等风险均随HDL-C水平的增高而降低，但在校正以上因素后，CAD患者中过低或过高的HLD-C水平均可能增加患者发生死亡和心血管事件的风险。未来有必要进一步确定HDL-C发挥保护效应的阈值，为CAD的一级和二级预防提供更多依据。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2792282.

文：付金蓉 中国医科大学附属第一医院

责编：Rena

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